類器官— 實驗老鼠的替代方案？

By Ian Cheng 鄭朗健

使用實驗老鼠的弊病

當有人被迫參與試驗新事物時，人們常開玩笑說：「你被人拿來當白老鼠。」過往數十年，新藥在進行人體試驗前，都會先在大鼠和小鼠等囓齒動物上進行初步臨床測試。然而，以動物為模型仍有兩大難題。首先是道德上的取捨：藥物測試帶來的好處，是否抵得過動物承受的痛苦？我們能否在研究中減少使用脊椎動物？其次是科學上的難題：大鼠能充分模擬人類嗎？科學家一直用大小鼠模擬哺乳動物複雜的生理與病理過程，這是基於操控人類體內活動的蛋白質大多亦存在於大小鼠身上，它們都是在演化過程得以保留的蛋白質。可是，要準確地以動物模型預測藥物在人體上的效用仍然困難 [1]。

若我們能以人類細胞培養出人體器官模型，又會怎樣呢？

甚麽是類器官？

類器官（organoid）是可以自我成形的三維迷你細胞團，在某程度上能模擬真實器官。「類器官」一詞由兩部分組成：「器官」（organ）是指一群執行共同特定功能的細胞及組織，「類」（-oid）則表示與特定物件的相似性，在此即指「類似器官的東西」。

那麼，類器官就是具有正常器官形狀的迷你版器官嗎？這個描述並不準確。正如你可能知道，器官具有特定形狀和內部結構，就像小腸是管狀結構。然而，小腸類器官在顯微鏡下並不是彎曲的管道。事實上，作為史上第一個類器官，它是中空的球狀囊泡，表面帶有芽狀突出物。儘管整體結構與小腸彎曲的管狀外形毫不相似，但表面的芽狀結構類似於真實腸道中容納幹細胞的口袋 ─ 腸隱窩（intestinal crypts）[2]。

首個類器官的故事

研究界已知道腸道表面負責吸收和分泌的細胞會定期被由幹細胞分化而成的新細胞更替。然而，科學家一直未能找出識別這些幹細胞的方法，直到2007年Hans Clevers的研究團隊取得關鍵突破 [3]，發現了小腸隱窩內幹細胞獨有的生物標記Lgr5，故此我們能識別並分離這些細胞。然後下一個問題是：我們能否在體外培養這些細胞？佐藤俊郎以博士後研究員的身份加入Clevers的團隊，嘗試解答這個問題 [2]。

在研究初期Clevers及其團隊面臨一個重大難題，就是腸道幹細胞一旦與腸道內其他細胞分離，就會死亡。佐藤嘗試了數以千計的生長因子組合，終於找到適合持續生長的培養條件。他們使用了由三種生長因子組成的混合配方：R-脊椎蛋白1、表皮生長因子和頭蛋白 [4]。此外，他們不只是在二維平面上培養細胞，而是選用一種名為基質膠的多孔柔軟材料，為幹細胞提供類似人體內的三維生長空間 [5]。

實驗結果令人震驚。

Clevers博士回憶道：「……〔佐藤〕意識到自己創造出來的並不只是一團幹細胞，而是跟腸道正常結構相似的組織，當中不僅囊括上皮所有細胞類型，甚至連不同細胞也分佈在正確的位置 [2]。」因此這些幹細胞不僅自我複製，更分化成不同細胞類型，並自動組織成獨特的球狀結構。

佐藤和Clevers並非最早使用「類器官」一詞的人。自1960年代中期以來，這個詞已被人用來籠統描述各種三維組織，定義並不統一。然而，他們2009年的發現為整個領域的迅速發展打響頭炮，在2010至2013年間科學家運用相同原理，將幹細胞置於添加了生長因子的三維培養基中，成功培養出胃、結腸、肝和胰的類器官 [5, 6]。隨著類器官的快速發展，它需要一個清晰的定義。2014年，Lancaster和Knoblich正式將類器官定義為「源自幹細胞或器官前驅細胞（將會分化為器官細胞的細胞），並透過細胞分選和在特定位置下進行細胞特化，而自我成形的一群器官細胞」，這個定義正正概括了佐藤、Clevers等人五年前意外發現的成果 [5]。

我們為何需要類器官？

2013年，Clevers和渡邊的研究團隊發表了另一篇關鍵論文。他們的實驗證明，移植到小鼠腸道受損區域的腸道類器官仍然能夠正常運作 [7]，它們甚至與原來的身體組織融合得天衣無縫，以至在顯微鏡下幾乎無法與周圍組織區分 [2]。

這項發現讓科學家思考將類器官應用於再生醫學（regenerative medicine）上的可能。使用患者自身細胞培養類器官使自體移植得以實現，因為將患者自身組織移植至其體內以取代功能衰竭的器官，就能避免傳統移植中排斥反應（即患者的免疫系統攻擊來自他人的移植器官）。2024 年，有研究團隊利用一名第一型糖尿病患者的身體組織培育出胰（島）類器官，然後移植回該名患者體內。在移植後75天，該名患者無需再依賴胰島素注射 [8]，治療了本為終生的疾病。這單一病例上的成功突顯了此方法的潛力，因此值得以臨床試驗進一步驗證。

除了再生醫學，研究人員傳統上一直使用動物模型代替人類。雖然這確實為治療疾病提供了不少啟發，但是人類仍有一些大小鼠等動物模型無法比擬的獨特之處 [9]。

從人類組織培育的類器官正好讓我們窺探這些獨特之處，典型例子是利用類器官研究被喻為可能是宇宙中最艱澀的人類大腦。腦的類器官較真正大腦簡單，讓我們更易理解這個像謎一樣的器官 [10]。有研究人員利用腦類器官追蹤胎兒腦細胞如何發育與遷移，也有研究人員將數個腦類器官連接，探究疼痛訊號如何從皮膚傳遞到大腦 [10]。

更重要的是，若要在囓齒動物上模擬疾病，科學家必須先了解病因，過程通常耗時一年 [9]。從患者組織培養類器官能大幅縮短過程，讓科學家快速建立疾病模型。在腦類器官的研究中，科學家已利用來自患者的類器官模擬阿茲海默症和柏金遜症 [6]。

也許另一個更令人振奮的類器官應用是藥物篩選。一直以來，臨床試驗前對藥物毒性評估不佳，是許多新藥研發失敗的主因 [6]。這點在癌症藥物中尤為明顯，因為這類療法可能帶來嚴重，甚至致命的副作用。為此，研究人員透過比較源自同一患者的正常細胞和癌細胞所培育出的類器官對藥物的反應，就能更準確地評估藥物的功效和毒性 [6]。

再見實驗老鼠？

最後這一切到底意味著甚麼？類器官會終結「白老鼠」的時代嗎？目前還不會。模式生物在科學界仍有獨特價值，由於已有大量研究成果和成熟的實驗技術，動物模型提供了成本較低的方法進行基礎研究 [9]。雖然類器官在精準治療和再生醫學中的潛力已廣受認可，但這個領域仍處於起步階段，前方還有重大的技術瓶頸，臨床成果也相當有限。儘管如此，隨著美國通過《食品藥物管理局（FDA）現代化法案2.0》，監管上的進程得以推進，因為法案授權使用類器官和人工智慧電腦模型等「嶄新方法」，取代新藥臨床試驗申請所需的強制動物測試 [11, 12]。這使新藥能以更有效，更能模擬人體反應的方式進行測試 [12]。2025年4月，FDA進一步宣布了在未來三至五年逐步淘汰動物實驗的路線圖 [11]。如此看來，可能在不久之後，至少在臨床試驗中，我們將能與實驗老鼠說再見。

參考資料

[1] Perrin, Steve. “Preclinical research: Make mouse studies work.” Nature, vol. 507, no. 7493, 2014, pp. 423–425. https://doi.org/10.1038/507423a.

[2] Clevers, Hans. “Hans Clevers (Hubrecht I., UU) 1: Discovery and Characterization of Adult Stem Cells in the Gut.” Youtube, uploaded by Science Communication Lab, 19 February 2020, https://www.youtube.com/watch?v=HgVivkoA7UA.

[3] Barker, Nick, et al. “Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5.” Nature, vol. 449, no. 7165, 2007, pp. 1003–1007. https://doi.org/10.1038/nature06196.

[4] Paré, Jean-François, and James L. Sherley. “Biological Principles for Ex Vivo Adult Stem Cell Expansion.” Current Topics in Developmental Biology, vol. 73, 2006, pp. 141–171. https://doi.org/10.1016/S0070-2153(05)73005-2.

[5] Simian, Marina, and Mina. J. Bissell. “ Organoids: A historical perspective of thinking in three dimensions.” Journal of Cell Biology, vol. 216, no. 1, 2017, pp. 31–40. https://doi.org/10.1083/jcb.201610056.

[6] Corrò, Claudia, et al. “A brief history of organoids.” American Journal of Physiology: Cell Physiology, vol. 319, no. 1, 2020, pp. C151–C165. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00120.2020.

[7] Yui, Shiro, et al. “Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5⁺ stem cell.” Nature Medicine, vol. 18, no. 4, 2012, pp. 618–623. https://doi.org/10.1038/nm.2695.

[8] Wang, Shusen, et al. “Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient.” Cell, vol. 187, no. 22, 2024, pp. 6152–6164.e18. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.004.

[9] Kim, Jihoon, et al. “Human organoids: model systems for human biology and medicine.” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 21, no. 10, 2020, pp. 571–584. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0259-3.

[10] Zimmer, Carl. “What We Can Learn From Brain Organoids.” The New York Times, 8 Nov. 2025, https://www.nytimes.com/2025/11/06/science/brain-organoids-neurons.html.

[11] “S.5002 – 117th Congress (2021-2022): FDA Modernization Act 2.0.” Congress.gov, 2022, https://www.congress.gov/bill/117th-congress/senate-bill/5002.

[12] “FDA Announces Plan to Phase Out Animal Testing Requirement for Monoclonal Antibodies and Other Drugs.” U.S. Food and Drug Administration, 10 Apr. 2025, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs.