癌症一直以其致命性臭名昭著，即使是化療或免疫療法，今天依然沒有根治癌症的完美方法。那固然是個沉重的事實，但你又可曾想過癌症在老鼠和大象等動物身上又會是怎樣的嗎？試猜猜牠們生癌的機會，答案也許會出乎意料！

回到最根本的問題：癌症的成因是甚麼？它普遍是由原癌基因或腫瘤抑制基因突變所致，兩者都有調節細胞正常生長和分裂的功能。細胞週期裡有幾個檢查點確保整個基因組被正確地複製，當DNA複製過程出錯時，腫瘤抑制基因便會嘗試修復DNA、叫停細胞週期，甚至觸發細胞凋亡（即是促使細胞自殺）。然而，如果上述兩種基因發生突變會令細胞喪失這種保護機制，使它能避過監控不受控制地分裂，形成腫瘤。

從以上機制來看，我們可以推論出體型較大的生物生癌的機會應該會較高，因為牠們體內有較多細胞，細胞分裂的次數也明顯會遠比體型較小的生物多。由於每次細胞分裂都有可能出現隨機的基因突變（即是複製上的錯誤），因此體型較大和較年老的個體擁有這些累積了足夠有害突變的細胞的機會也應該會更高。但事實上，細胞數量比人類多1000倍的生物並會不因此較易生癌，而我們生癌的機會也不比小鼠高 [1]。體型和生癌機會沒有關係這個現象被稱為「佩托悖論」（Peto’s paradox；註一），名稱以英國統計學和流行病學家Richard Peto命名 [2]。

科學家當然不會止於把現象歸類為悖論後就罷休：到目前為止，佩托悖論有兩種主流解釋，第一個與遺傳學有關。TP53基因是其中一種腫瘤抑制基因，編碼著位於細胞核負責監察DNA的p53蛋白。當DNA受損時，如果是可以修復的損傷，p53會煞停細胞週期並激活其他DNA修復基因；否則，它會觸發細胞凋亡以防細胞繼續複製已突變的DNA，避免可能有害的DNA繼續存在 [3, 4]。過往研究在超過50%的癌症患者身上也發現TP53功能喪失型突變（loss-of-function mutations；意指會使製造出來的p53蛋白喪失完整功能的突變），暗示了這個保護機制對抑制癌症的重要性 [5]。

雖然體積龐大，但大象不容易有癌症的其中一個原因是因為它擁有多達20組TP53基因，而人類則只有一組 [6]，意味著即使大象體內的一些TP53基因發生突變，其他正常的複本也能繼續對抗癌細胞；相比之下，人類唯一的TP53基因發生突變會導致一種名為「李法美尼症候群」（Li-Fraumeni Syndrome）的遺傳病，令患者容易在年輕時就罹患多種癌症 [7]。除了TP53基因複本的數量外，近年研究亦發現大象曾經在演化過程中使已失去功能的遠古基因遺骸LIF6重拾其功能：在DNA受損時，LIF6蛋白能被p53蛋白激活而有效地觸發細胞凋亡，在異常細胞變成癌細胞前就把它殺死 [8]。這也許解釋了為甚麼大象可以進化成近蹄類（註二）裡唯一擁有龐大身軀而相對上不受高癌症風險影響的動物。由此可見，體型龐大的生物在基因上可能有著獨特的腫瘤抑制機制來抵禦癌症。

佩托悖論的第二個解釋是腫瘤上的腫瘤 — 超腫瘤（hypertumors）。癌細胞與正常細胞的不同之處在於前者喜歡爭奪一切資源，它們並不能與其他細胞和平共處。腫瘤血管新生（tumor angiogenesis）正能印證這項特徵，它是指腫瘤生長出為自己提供額外血流的新血管，藉此奪取額外的氧和營養，好讓自己快速增生 [9]。基於這個事實，我們不難想像腫瘤會用盡一切辦法霸佔周圍的資源。研究曾預測好競爭的癌細胞會有利超腫瘤的形成，超腫瘤會寄生在原本的腫瘤上，藉著吸取母腫瘤血管內的營養維生 [10]。因此腫瘤在大型生物體內生長到致命大小前，超腫瘤可能早已出現，透過耗用母腫瘤的資源使母腫瘤保持在不會致命的大小，搗破母腫瘤的邪惡計劃 [10]。然而，超腫瘤並不會出現在體型較小的生物中，因為一個細小腫瘤就已經能威脅到牠們的生命，由單一癌細胞分裂成致命腫瘤所需的時間相對較短，因此超腫瘤趕不及形成個體生命就已經危在旦夕。簡單總結一下，大型生物會出現「癌症的癌症」，從而避免了癌症發生。

最早關於癌症的描述出自約公元前3000年的古埃及文獻《艾德溫．史密斯紙草文稿》（Edwin Smith Papyrus），當中斬釘截鐵地記述了癌症並「沒有方法醫治」這個殘酷事實 [11]，而到了現在亦依然如此，所以稱癌症為「萬病之王」一點也不為過。探討佩托悖論的好處在於科學家能從中得知大自然裡的物種是如何對抗癌症的，以此為鑑並鑽研新的治療策略。

1 悖論：看似有違常理的矛盾。

2 近蹄類：包含蹄兔和海牛等動物在內的演化支，近蹄類中很多動物的體型都比大象小（即使是海牛的體型與大象相比還是小巫見大巫）[8]。

參考資料：

[1] Caulin, A. F., & Maley, C. C. (2011). Peto’s Paradox: Evolution’s Prescription for Cancer Prevention. Trends in Ecology & Evolution, 26(4), 175–182.

[2] Peto, R., Roe, F. J., Lee, P. N., Levy, L., & Clack, J. (1975). Cancer and ageing in mice and men. British Journal of Cancer, 32(4), 411–426. doi:10.1038/bjc.1975.242

[3] National Institute of Health. (2020). TP53 gene. Retrieved from https://medlineplus.gov/genetics/gene/tp53/

[4] Mathews, C., van Holde, K., Appling, D., & Anthony-Cahill, A. (2013). Biochemistry (4th ed.). Toronto: Pearson.

[5] Ozaki, T., & Nakagawara, A. (2011). Role of p53 in Cell Death and Human Cancers. Cancers (Basel), 3(1), 994–1013. doi:10.3390/cancers3010994

[6] Callaway, E. (2015). How elephants avoid cancer. Nature. Retrieved from https://www.nature.com/articles/nature.2015.18534

[7] American Society of Clinical Oncology. (2020). Li-Fraumeni Syndrome. Retrieved from https://www.cancer.net/cancer-types/li-fraumeni-syndrome

[8] Vazquez, J. M., Sulak, M., Chigurupati, S., & Lynch, V. J. (2018). A Zombie LIF Gene in Elephants Is Upregulated by TP53 to Induce Apoptosis in Response to DNA Damage. Cell reports, 24(7), 1765–1776. doi:10.1016/j.celrep.2018.07.042

[9] National Cancer Institute. (2018). Angiogenesis Inhibitors. Retrieved from https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/angiogenesis-inhibitors-fact-sheet

[10] Nagy, J. D., Victor, E. M., & Cropper, J. H. (2007). Why don’t all whales have cancer? A novel hypothesis resolving Peto’s paradox. Integrative and Comparative Biology, 47(2), 317–328. doi:10.1093/icb/icm062

[11] American Cancer Society. (2018). Understanding What Cancer Is: Ancient Times to Present. Retrieved from https://www.cancer.org/treatment/understanding-your-diagnosis/history-of-cancer/what-is-cancer.html