病原性蛋白顆粒：神秘的致病元兇

By Daria Zaitseva

究竟在羊類發現的「羊搔癢症」、與食人習俗有關的「庫魯病」，以及一種叫「克雅二氏症」的神經退化疾病之間有甚麼關係？雖然這些致命疾病出現在不同物種中，但它們卻有可怕的共通之處。更神秘的是，科學家無法確定病原體，致病元兇既不是病毒，也不是細菌。當時人類的認知無法破解這個神秘詛咒。讓我們探討這個謎團，了解如何找出這個難以捉摸的致命元兇。

羊搔癢症：受感染的羊不受控制地抓撓背部

故事開始於18世紀的英國，那時牧羊業是經濟的基礎。然而農民不久就面臨一個令人憂慮的問題：一些羊開始不受控制地借柱子抓撓背部，隨後停止進食，變得一瘸一拐，最終消瘦不堪並死亡 [1]。避免疾病傳播的唯一方法是將病羊隔離。由於缺乏進一步調查的能力，這種怪異的疾病很快已被遺忘 [1]。

到了20世紀中葉，科學家進行更深入的研究，嘗試找出病原體 [1]。首先，他們成功透過將病羊的腦或脊髓組織接種到健康羊隻身上，從而人工傳播疾病。由於潛伏期可以長達一至兩年，這一點曾讓科學家對實驗是否成功感到困惑。隨後，科學家嘗試透過使用當時多種能使病原體失去活性的標準方法處理樣本組織，例如使用除菌濾膜去除可能存在的細菌等，試圖識別病原體。在另外的實驗中，他們還以能破壞核酸（包括DNA和RNA）的電離輻射劑量處理樣本組織，嘗試破壞當中可能含有的核酸。可是組織依然具傳染性，使他們意識到這次的病原體可能前所未見。腦部解剖獲得的唯一線索是神經元細胞質出現被形容為「肥皂泡」的空泡，以及大腦中的奇怪空洞，使大腦看起來呈海綿狀。

庫魯病：與食人習俗有關的神秘詛咒

在羊搔癢症重新成為科學家關注議題的同時，Daniel Gajdusek和Vincent Zigas兩位醫生於1957年從巴布亞新幾內亞第一身報告了一種被認為與食人習俗相關的神秘疾病 [1, 2]。庫魯病首次發現於法雷部落，患者不僅會顫抖和喪失控制肌肉的能力，還會失控地大笑，並在幾個月內死亡。這種疾病主要影響女性，成年患者中女性與男性之比為14:1。

在1959年，研究羊搔癢症的美國獸醫William Hadlow碰巧在倫敦的醫學博物館參觀一個關於庫魯病的展覽 [3]。他驚訝地意識到這兩種進行性退化疾病之間有著明顯的相似之處，例如神經元中的標誌性「肥皂泡」、長潛伏期，以及無法識別致病微生物等 [4]。

此後，Hadlow向《刺針》（The Lancet）的編輯寫信，又主動聯絡Gajdusek，希望喚起科學界關注這兩種疾病的高度相似性 [5]。隨後，神經病理學家Igor Klatzo從Gajdusek取得12個庫魯病患者的腦部樣本，在仔細檢視後，發現庫魯病與另一種人類海綿狀腦病 ─ 克雅二氏症亦有著相似之處 [6]。隨後十年，科學家成功透過接種受感染的人腦組織，將庫魯病和克雅二氏症在實驗中傳給黑猩猩和小鼠 [1]。

至於庫魯病，我們現在知道它是透過食人行為傳播的：女性會在喪葬儀式中進食親屬的遺體以「釋放死者的靈魂」[7, 8]，過程中攝取了含高濃度致病因子的人腦組織。

克雅二氏症：給科學家的啟示

那麼，致病因子究竟是甚麼？美國神經學家和生物化學家Stanley Prusiner回憶起他在其克雅二氏症病人中觀察到的反常現象：疫病並沒有引發免疫反應。患者沒有發燒，白血球數量沒有增加，也沒有觸發體液免疫反應，意味著引起疾病的可能不是外來的病原體 [9]。

Prusiner憑藉自己的生物化學背景，決定以一個不同的方式著手。他嘗試從接種了羊搔癢症致病組織的小鼠中提取致病因子 [9]。在收集並攪勻小鼠的脾臟和腦部後，用離心機以不同時間和轉速處理所得的勻漿，把成分按密度分離。在測試每個樣本的傳染性後，他發現一個保留了具高度傳染性的樣本，當中超過98%的蛋白質和多核苷酸已被去除。有了這個更乾淨的樣本，科學家證明致病樣本的傳染性可以透過水解或修飾蛋白質減少，最終發現罪魁禍首根本不是微生物，而是錯誤折疊的蛋白質。

病原性蛋白顆粒：錯誤折疊的蛋白質

蛋白質本質上是氨基酸鏈，它們需要被折疊成正確的形狀才能運作。普里昂蛋白基因編碼著正常的普里昂蛋白，儘管我們對其功能尚未清楚了解，但已知普里昂蛋白活躍於大腦 [10]。然而，其氨基酸鏈在相關疾病中不知為何被錯誤折疊，產生的畸形蛋白稱為「病原性蛋白顆粒」，能損害神經細胞 [11]。更糟的是，它們能將正常的普里昂蛋白轉換為病原性蛋白顆粒，使它們在體內的數量呈指數級增長，並能透過攝取受影響組織或體液接觸在個體間傳播。也有些病原性蛋白顆粒疾病具遺傳性，例如致死性家族失眠症等；在這些病症中，已知一些普里昂蛋白基因上的突變能引發異常蛋白形成 [12]。

病原性蛋白顆粒的積聚能破壞腦部組織，產生出現於羊搔癢症、庫魯病和克雅二氏症的海綿狀空洞。與細菌或病毒等大多數病原體不同，病原性蛋白顆粒並沒有DNA，所以或許它們感染宿主的背後並不受任何「指令」指使，而僅為折疊過程中的錯誤，導致這場悲劇。儘管如此，它們為多個物種帶來無法治癒的致命疾病。

結論

病原性蛋白顆粒的故事見證了科學好奇心、堅持不懈和合作的力量。最初一個具爭議的假設挑戰了生物學的基礎法則，儘管看似違反常理，但最終重塑了多個領域的認知。隨著科學家繼續面對生物學及醫學上的謎團，這個故事提醒我們：真相並非總是顯而易見，但透過嚴謹研究、相互合作和敢於挑戰常理的勇氣，即使是最非比尋常的想法，也能照亮自然中最黑暗的秘密。

參考資料

[1] Brown, P., & Bradley, R. (1998). 1755 and all that: a historical primer of transmissible spongiform encephalopathy. BMJ, 317(7174), 1688–1692. https://doi.org/10.1136/bmj.317.7174.1688

[2] Gajdusek, D. C., & Zigas, V. (1957). Degenerative Disease of the Central Nervous System in New Guinea. New England Journal of Medicine, 257(20), 974–978. https://doi.org/nejm195711142572005

[3] Hadlow, W. J. (2008). Kuru likened to scrapie: the story remembered. Philosophical Transactions of the Royal Society of London B: Biological Sciences, 363(1510), 3644. https://doi.org/10.1098/rstb.2008.4013

[4] Hadlow, W. J. (1959). Scrapie and Kuru. Lancet, 274(7097), 289–290.

[5] Liberski, P. P., Gajos, A., Sikorska, B., & Lindenbaum, S. (2019). Kuru, the First Human Prion Disease. Viruses, 11(3), 232. https://doi.org/10.3390/v11030232

[6] Liberski, P. P., Sikorska, B., Lindenbaum, S., Goldfarb, L. G., McLean, C., Hainfellner, J. A., & Brown, P. (2012). Kuru: Genes, Cannibals and Neuropathology. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 71(2), 92–103. https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e3182444efd

[7] Quinn, L., Whitfield, J., Alpers, M. P., Campbell, T., Hummerich, H., Pomat, W., Siba, P., Koki, G., Moltke, I., Collinge, J., Hellenthal, G., & Mead, S. (2024). Population structure and migration in the Eastern Highlands of Papua New Guinea, a region impacted by the kuru epidemic. American Journal of Human Genetics, 111(4), 668–679. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.02.011

[8] Alpers M. P. (2008). The epidemiology of kuru: monitoring the epidemic from its peak to its end. Philosophical Transactions of the Royal Society of London B: Biological Sciences, 363(1510), 3707–3713. https://doi.org/10.1098/rstb.2008.0071

[9] Prusiner, S. B. (1998). Prions. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 95(23), 13363–13383. https://doi.org/10.1073/pnas.95.23.13363

[10] National Library of Medicine. (2024, June 28). PRNP gene: prion protein (Kanno blood group). MedlinePlus. https://medlineplus.gov/genetics/gene/prnp/

[11] Ramanan, V. K. (2025, February 14). Transmissible Spongiform Encephalopathies. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/transmissible-spongiform-encephalopathies

[12] Bernardi, L., & Bruni, A. C. (2019). Mutations in Prion Protein Gene: Pathogenic Mechanisms in C-Terminal vs. N-Terminal Domain, a Review. International Journal of Molecular Sciences, 20(14), 3606. https://doi.org/10.3390/ijms20143606